progeria

Progeria (juga dikenal sebagai "Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome",  "Hutchinson-Gilford sindrom",  dan "Progeria sindrom" adalah kondisi genetik yang sangat jarang dimana gejala menyerupai aspek penuaan diwujudkan di usia dini. Kata Progeria berasal dari progeros Yunani yang berarti 'sebelum waktunya lama'. 'Pro' Kata Yunani berarti 'sebelum', sedangkan 'usia tua' berarti 'geras' kata. Kelainan ini memiliki insiden yang sangat rendah dan terjadi dalam 1 diperkirakan per 8 juta kelahiran hidup Mereka. lahir dengan Progeria biasanya hidup untuk remaja pertengahan dan awal dua puluhan. Ini adalah suatu kondisi genetik yang terjadi sebagai mutasi baru (de novo), dan tidak diwariskan. Meskipun istilah Progeria berlaku ketat berbicara kepada semua penyakit ditandai dengan gejala penuaan dini, dan sering digunakan seperti itu, sering diterapkan secara khusus mengacu kepada Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome.

Para ilmuwan sangat tertarik pada Progeria karena dapat mengungkapkan petunjuk tentang proses normal dari penuaan. Progeria pertama kali dijelaskan pada tahun 1886 oleh Jonathan Hutchinson dan juga dijelaskan secara mandiri pada tahun 1897 oleh Hastings Gilford. Kondisi ini kemudian dinamakan Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS).

Tanda dan gejala

Gejala awal termasuk gagal tumbuh dan kondisi kulit lokal seperti skleroderma. Sebagai anak bayi usia terakhir, kondisi tambahan menjadi jelas. pertumbuhan Limited, alopecia, dan penampilan yang khas (wajah kecil dan rahang, mencubit hidung) adalah semua karakteristik Progeria. Orang yang didiagnosis dengan gangguan ini biasanya memiliki kecil, tubuh rapuh, seperti orang-orang tua. Kemudian, penyebab kondisi kulit berkerut, aterosklerosis, gagal ginjal, kehilangan penglihatan mata, rambut rontok, dan masalah kardiovaskular.
 

Penyebab

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) adalah gangguan masa kanak-kanak yang disebabkan oleh mutasi titik pada posisi 1824 dari gen LMNA, menggantikan sitosin dengan timin, menciptakan bentuk Lamin A protein yang tidak dapat diproses dengan benar dan terakumulasi dalam sel inti . Lamin adalah protein struktural utama dari inti sel manusia.

Tidak seperti "penyakit penuaan dipercepat" (seperti sindrom Werner, sindrom Cockayne, atau pigmentosum xeroderma), Progeria tidak disebabkan oleh perbaikan DNA yang rusak. Karena penyakit ini menampilkan apa yang dianggap aspek yang berbeda dari penuaan tetapi tidak pernah setiap aspek, mereka sering disebut "progerias segmental".

Diagnosis

Diagnosa dicurigai sesuai dengan tanda dan gejala, seperti perubahan kulit, pertumbuhan normal, dan kehilangan rambut. Hal ini dapat dikonfirmasikan melalui tes genetik.

Pengobatan

Tidak ada perawatan telah terbukti efektif. Kebanyakan perawatan berfokus pada mengurangi komplikasi (seperti penyakit jantung) dengan aspirin operasi bypass jantung atau dosis rendah. Anak-anak juga dapat mengambil manfaat dari diet tinggi kalori.

Pertumbuhan terapi hormon telah dicoba.

Sebuah jenis obat antikanker, inhibitor farnesyltransferase tersebut (FTIs), telah diusulkan, tetapi gunakan mereka telah sebagian besar terbatas pada model hewan  Sebuah Fase II uji klinis menggunakan Lonafarnib FTI dimulai. Pada Mei 2007.

Prognosis

Tidak ada obat dikenal. Hanya sedikit orang dengan Progeria melebihi 13 tahun  Setidaknya 90% dari pasien meninggal akibat komplikasi aterosklerosis, seperti serangan jantung atau stroke. .

Mental pembangunan tidak terpengaruh. Sehubungan dengan fitur penuaan Progeria yang muncul untuk mewujudkan, pengembangan gejala sebanding dengan penuaan pada tingkat delapan sampai sepuluh kali lebih cepat dari biasanya. Sehubungan dengan fitur penuaan Progeria yang tidak menunjukkan, pasien tidak menunjukkan neurodegeneration atau predisposisi kanker. Mereka juga tidak mengembangkan apa yang disebut "keausan" kondisi umumnya terkait dengan penuaan, seperti katarak (yang disebabkan oleh paparan UV) dan osteoarthritis (yang disebabkan oleh keausan mekanis).

Walaupun ada mungkin tidak ada pengobatan berhasil untuk Progeria sendiri, ada pengobatan untuk masalah-masalah yang menyebabkan, seperti masalah rematik, pernafasan, dan kardiovaskular.

Epidemiologi

Sebuah studi dari Belanda telah menunjukkan suatu kejadian 1 dari 4 juta kelahiran. [19] Saat ini, terdapat antara 35 dan 45 kasus yang dikenal di dunia. [20] Sekitar 100 kasus telah resmi diidentifikasi dalam sejarah medis.

Klasik Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome biasanya disebabkan oleh mutasi sporadis yang terjadi selama tahap awal perkembangan embrio. Hal ini hampir tidak pernah diturunkan dari orang tua mempengaruhi anak, sebagai anak-anak yang terkena dampak jarang hidup cukup lama untuk memiliki anak sendiri.

Ada hanya dua kasus dikenal di mana itu menjadi jelas bahwa orang sehat dapat membawa mutasi LMNA yang menyebabkan Progeria. Pembawa ini diidentifikasi karena mereka memberikannya kepada anak-anak mereka  Satu keluarga dari India memiliki lima anak dengan Progeria, walaupun ini bukan HGPS klasik;. mereka adalah subyek film dokumenter Bodyshock 2005 berjudul Tahun 80 Old Anak-anak, sementara yang lain dari Belgia memiliki dua.

Penelitian

Beberapa penemuan telah dibuat yang telah membawa pada pemahaman yang lebih besar dan mungkin pengobatan akhirnya.

Sebuah laporan 2003 di Alam  berkata Progeria yang mungkin de novo sifat dominan. Ini berkembang selama pembelahan sel dalam zigot baru dikandung atau dalam gamet salah satu orang tua. Hal ini disebabkan oleh mutasi pada LMNA (Lamin protein A) gen pada kromosom 1; bentuk mutasi dari Lamin A umumnya dikenal sebagai progerin. Salah satu penulis, Leslie Gordon, adalah seorang dokter yang tidak tahu apa-apa tentang Progeria sampai anaknya sendiri, Sam, didiagnosa di 21 bulan. Gordon dan suaminya, dokter anak Scott Berns, mendirikan Progeria Research Foundation.

Lamin A

Lamin adalah komponen utama protein perancah di tepi bagian dalam dari inti yang disebut lamina nuklir yang membantu mengatur proses nuklir seperti RNA dan sintesis DNA.

Prelamin berisi kotak CAAX di C-terminal dari protein (di mana C adalah sistein dan A adalah setiap asam amino alifatik). Hal ini memastikan bahwa sistein ini farnesylated dan memungkinkan prelamin A untuk mengikat membran, khususnya membran nuklir. Setelah prelamin A telah diterjemahkan ke sel membran nuklir, asam amino C-terminal, termasuk sistein farnesylated, yang dibelah off oleh protease spesifik. Protein yang dihasilkan, sekarang Lamin A, tidak lagi terikat membran, dan melaksanakan fungsi-fungsi di dalam nukleus.

Dalam HGPS, situs pengakuan bahwa enzim diperlukan untuk pembelahan prelamin A ke Lamin A bermutasi. Lamin A tidak dapat diproduksi, dan prelamin A membangun pada membran nuklir, menyebabkan blebbing nuklir karakteristik Hal ini menyebabkan gejala Progeria, walaupun mekanisme yang menghubungkan inti cacat dengan gejala tidak diketahui..

Sebuah studi yang HGPS dibandingkan sel-sel pasien dengan sel-sel kulit dari subyek LMNA manusia muda dan tua ditemukan cacat serupa di HGPS dan sel tua, termasuk ke-peraturan protein nuklir tertentu, peningkatan kerusakan DNA, dan demethylation dari histon, yang menyebabkan heterochromatin berkurang  Nematoda selama jangka hidup mereka menunjukkan perubahan Lamin progresif sebanding dengan HGPS di semua sel tetapi neuron dan gamet. Studi-studi ini menunjukkan bahwa Lamin A cacat berhubungan dengan penuaan normal..
Berbagai putatif penyebab penyakit mekanisme untuk kasus HGPS, di mana Lamin A secara permanen farnesylated dalam bentuk progerin. Kami memperkirakan progerin yang menjadi terperangkap dalam membran nuklir sebagai akibat dari farnesylation permanen, mengakibatkan banyak efek hilir. Gangguan dari arsitektur lamina normal menyebabkan kerapuhan, kerentanan terhadap tekanan mekanis dan blebbing nuklir. Konsekuensi lainnya termasuk terganggu interaksi dengan lainnya protein selubung nuklir - seperti nesprin, emerin dan protein laminaassociated 2 (LAP2) - yang mengarah ke mislocalization mereka (yaitu, emerin adalah relocalized untuk sitoplasma di Lmna - / - tikus) 74 dan pengelompokan nuklir pori-pori. Disorganisasi dan hilangnya heterochromatin perifer juga terlihat, dengan heterochromatin menjadi terlepas dari amplop nuklir, dan mengganggu interaksi dengan RNA polimerase II, faktor splicing RNA dan faktor transkripsi seperti retinoblastoma regulator transkripsi (RB) dan tanggapan elemen protein yang mengikat sterol (SREBP1 ), yang mengarah ke misregulation ekspresi gen. GCL, kuman sel-kurang. Capell dan Collins Reviews Alam, Genetics 2006.

model Mouse dari Progeria

sel-sel yang tidak diobati dari anak-anak dengan Progeria penyakit genetik (kiri) dibandingkan dengan sel yang sama diperlakukan dengan inhibitor farnesyltransferase (FTIs). Dalam tabung reaksi, FTIs membalikkan kerugian nuklir yang disebabkan oleh penyakit tersebut.

Sebuah model mouse Progeria ada, meskipun dalam mouse, yang prelamin LMNA A tidak bermutasi. Sebaliknya, ZMPSTE24, yang protease spesifik yang diperlukan untuk menghapus C-terminus prelamin A, hilang. Hasil Kedua kasus di penumpukan prelamin farnesylated A pada membran nuklir dan di blebbing LMNA karakteristik nuklir. Fong et al. menggunakan inhibitor transferase farnesyl (FTI) dalam model mouse untuk menghambat farnesylation protein prelamin Ditangani tikus A. memiliki kekuatan pegangan yang lebih besar dan kemungkinan patah tulang rusuk yang lebih rendah dan dapat hidup lebih lama dibandingkan dengan tikus yang tidak diobati.

Metode ini tidak secara langsung "menyembuhkan" penyebab yang mendasari Progeria. Metode ini mencegah prelamin A pergi ke inti di tempat pertama sehingga tidak ada prelamin A dapat membangun di atas membran nuklir, tapi sama, tidak ada produksi Lamin normal A dalam nukleus. Untungnya, Lamin A tidak tampaknya penting, memang, mouse model di mana gen untuk prelamin A dan C adalah tersingkir tidak menunjukkan gejala. Hal ini juga menunjukkan bahwa itu adalah penumpukan prelamin A di tempat yang salah, daripada hilangnya fungsi normal Lamin A, yang menyebabkan penyakit.
Confocal mikroskop foto-foto aortas turun dari dua tikus Progeria 15-bulan-tua, satu tidak diobati dan yang lainnya diperlakukan dengan tipifarnib farnsyltransferase obat inhibitor. The microphotographs menunjukkan pencegahan hilangnya sel otot polos vaskuler yang dinyatakan merajalela oleh usia ini. Pewarnaan otot halus alpha-aktin (hijau), lamins A / C (merah) dan DAPI (biru). (Original pembesaran, x 40)

Itu adalah hipotesis bahwa sebagian dari alasan bahwa pengobatan dengan FFI seperti alendronate tidak efisien adalah karena prenylation oleh geranylgeranyltransferase. Karena statin menghambat geranylgeranyltransferase, kombinasi dari FFI dan statin diadili, dan nyata meningkatkan "fenotip penuaan-seperti tikus di ZMPSTE24 metalloproteinase, termasuk keterbelakangan pertumbuhan, kehilangan berat badan, lipodistrofi, rambut rontok, dan cacat tulang".

Budaya populer

Mungkin salah satu pengaruh paling awal Progeria pada budaya populer yang terjadi dalam cerita pendek 1922 "Kasus Penasaran Benjamin Button" oleh F. Scott Fitzgerald (dan kemudian dirilis sebagai sebuah film tahun 2008). Karakter utama, Benjamin Button, lahir sebagai orang tujuh puluh tahun dan usia mundur;. Telah menyarankan bahwa ini terinspirasi oleh Progeria

Dalam referensi sastra lainnya, Charles Dickens telah diusulkan dalam Bleak House untuk menggambarkan kasus Progeria dalam keluarga Smallweed di kakek dan cucu-cucunya Judy dan Bart saudara kembar Orlando Gardiner dari seri buku fiksi ilmiah Otherland menderita. dari penyakit ini. Novel Chuck Palahniuk Haunted termasuk satu karakter, Brandon Whittier, yang sekarat karena Progeria di 13.

Dalam film, sejumlah film terkenal memiliki fitur Progeria Progeria atau penyakit seperti. Film Hindi "Paa", dirilis pada bulan Desember 2009, memiliki alur cerita di sekitar Progeria (dibintangi Amitabh Bachchan bermain seorang anak berusia tiga belas tahun Auro). Progeria juga merupakan tema sentral dalam film animasi "Renaissance" di mana satu karakter menemukan obat banyak dicari  tahun 1996 film "Jack", dibintangi Robin Williams,. menggambarkan karakter yang memiliki kondisi yang menyebabkan dia untuk usia pada 4 kali tingkat normal. Hal ini mungkin didasarkan pada Progeria meski sudah dinyatakan bukan gambaran akurat dari sindrom tersebut. Lesbian tahun 1983 Film vampir, The Hunger, dibintangi Susan Sarandon sebagai Progeria dokter meneliti, dan menunjukkan vampir (diperankan oleh David Bowie) mengalami Progeria cepat-seperti penuaan. Dalam film Blade Runner karakter JFSebastian adalah seorang desainer genetik yang tidak diizinkan untuk pindah off-dunia karena Progeria nya.

Pada episode "Tentukan ini" dari serial "Dark Angel", "versi muda" Max memiliki penyakit. Progeria adalah fitur dalam episode X-Files "Young at Heart," dimana seorang ilmuwan mempelajari penyakit itu menemukan cara untuk membalikkan proses penuaan.

Rabbi Harold Kushner, penulis buku terkenal, "Ketika Hal Buruk Terjadi pada Orang Baik", memiliki seorang putra yang menderita penyakit ini, dan kemungkinan penyakit tragis anaknya adalah dorongan untuk buku ini pada penderitaan. Leon Botha, seorang seniman visual Afrika Selatan dan DJ yang muncul dalam sebuah video untuk kelompok-rap rave konseptual Die Antwoord, adalah salah satu orang tertua di ruang dunia dengan Progeria Syndrome